经颅直流电刺激对伴快速眼动睡眠行为障碍帕
目的：观察经颅直流电刺激(tdcs)对伴快速眼动睡眠行为障碍(RBD)帕金森病(PD)患者睡眠障碍的影响。
方法：选取年1月至年6月期间在我院治疗的54例PD-RBD患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组(28例)及对照组(26例)，2组患者均给予常规抗PD药物治疗及护理,观察组患者在此基础上辅以tdcs治疗，对照组则辅以tdcs假刺激治疗,于治疗前、治疗4周后分别采用多导睡眠图(PSG)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、PD睡眠量表(PDSS)、Epworth嗜睡量表(ESS)及PD生活质量问卷(PDQ-39)对2组患者进行疗效评定。
结果：治疗前２组患者总睡眠时间(TST)、睡眠潜伏期(SL)、睡眠效率(SE)、快速眼动睡眠时间(REMS)、醒觉指数(AI)、HAMD、ESS、PDSS及PDQ-39评分组间差异均无统计学意义(Ｐ0.05),治疗４周后观察组患者上述各项疗效指标均较治疗前明显改善(Ｐ0.05),对照组仅有TST、HAMD评分较治疗前明显改善(P0.05),通过进一步组间比较发现,治疗后观察组TST、SL、SE、REMS、AI、HAMD、ESS、PDSS及PDQ-39评分[分别为(.57±28.12)min,（17.48±3.37)min,(75.49±18.25)%,(12.37±4.51)min,(24.17±8.94)次/小时,（6.3±2.3）分，（7.12±1.3)分,(.08±24.06)分和(22.55±8.19)分]均显著优于对照组水平，组间差异均具有统计学意义(P0.05)。
结论：tdcs能明显改善PDQ-39患者睡眠质量及抑郁情绪，对提高患者生活质量具有重要意义。
经颅直流电刺激；快速眼动睡眠行为障碍；帕金森病
帕金森病(PD)是一种常见的中老年人群神经变性疾病,约65%~95%PD患者存在睡眠障碍,主要包括快速眼动(REM)期睡眠行为障碍(REM，RBD)、打鼾、失眠、白天嗜睡等,与其运动症状比较,睡眠障碍更容易被患者、看护者及医护人员忽视,对患者及家属生活质量均造成严重影响。既往研究表明经颅直流电刺激(tdcs)能改善PD患者认知功能，但鲜见关于tdcs治疗PD患者睡眠障碍的疗效报道。基于此,本研究采用tdcs治疗PD-RBD患者,并观察对患者睡眠质量的影响,发现临床疗效满意,现报道如下。
对象与方法
一、研究对象
患者纳入标准包括:①均符合中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组等制订的中国PD病诊断标准,经头颅CT或MRI检查排除脑血管病、脑炎、外伤等所致帕金森综合征、帕金森叠加综合征、特发性震颤等；②符合年版睡眠障碍国际分类第2版(ICSD-Ⅱ)关于RBD的诊断标准,③年龄80岁；④无疼痛性疾病、药物或酒精成瘾、精神疾病、严重认知障碍或其它能影响认知功能的器质性脑病，简易智能状态检查量表(MMSE)评分24分；⑤经临床积极治疗至少3周，且临床症状控制良好；⑥入选前未接受过tdcs治疗。患者排除标准包括:①有tdcs治疗禁忌证,如头部有金属植入物等；②安置心脏起搏器；③有心、肝、肺、肾等重要脏器严重功能障碍等。剔除及脱落标准包括:①tdcs治疗后出现不能耐受的不良反应,如头晕、皮肤过敏等；②不能严格遵守实验要求，未按时完成各项治疗及评定等。
选取年1月至年6月期间在我院神经内科治疗且符合上述标准的54例PD-RBD患者作为研究对象,所有患者均对本研究知情同意并签署相关文件,同时本医院伦理学委员会审批(-12)。采用随机数字表法将上述PD-RBD患者分为观察组(28例)及对照组(26例),2组患者性别、年龄、病程、Hoehn-Yahr(H-Y)分级、抗PD药物剂量、MMSE评分等(详见表1)经统计学比较,发现组间差异均无统计学意义(P0.05),具有可比性。
二、治疗方法
2组患者均给予常规抗PD药物(如多芭类、多巴胺受体激动剂等)治疗,治疗期间避免服用其他对神经系统有干扰的药物，如镇静剂、止痛药等。观察组患者在上述干预基础上辅以双侧阳极tdcs治疗,选用经颅直流电刺激仪，设置直流电刺激模式,治疗时保持室内安静、光线柔和，室温24~26℃,湿度60%~70%，将阳极电极(规格为4.5cm×5.5cm)置于患者前额叶及前额叶背外侧皮质区(DLPFC),前额叶定位参照脑电图10-20系统Fz坐标,DLPFC定位参照脑电图10-20系统F3及F4坐标,阴极电极置于双侧肩部,电刺激强度为1.2mA.治疗时间20min,每周治疗5次,共治疗４周。在正式治疗前先进行皮肤阻抗测试，如发现皮肤阻抗50kΩ,则采用酒精棉球擦拭局部皮肤或调整网状帽位置或绑带松紧度使电极与皮肤充分接触,以降低皮肤阻抗。对照组患者则同期给予tdcs假刺激干预,即治疗时电刺激仪显示正常工作，但无能量输出，电极放置部位、刺激时间、治疗频次及疗程等均与观察组一致。
三、疗效评定标准
于治疗前、治疗４周后由同一位经专业培训且对分组不知情的神经科医生对２组患者进行疗效评定(于患者口服抗PD药物1h后进行)，所有量表评分均采用面对面问卷调查方式一次性完成，患者及其家属共同参与问卷调查过程,具体评定内容包括以下方面。
1.抑郁评定:选用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)，该量表评定内容包括抑郁情绪、有罪感、入睡困难、工作和兴趣、激越、全身症状、体重减轻、自知力、偏执症状、自卑感等方面。总分≤8分表示正常；总分8~20分表示可能有抑郁症;总分20~35分表示确定有抑郁症；总分35分表示患有严重抑郁症。
2.多导睡眠图(PSG)评估:选用美国产SandmanElitePSG监测仪对患者夜间睡眠状况进行监测,记录睡眠参数包括:①总睡眠时间(TST)—指整夜睡眠监测过程中真正睡眠时间总和;②睡眠潜伏期(SL)—指从关灯上床到出现第１个睡眠时段的时间;③睡眠效率(SE)—指TST与整夜卧床时间比值;④快速眼动睡眠时间(REMS)—指夜间睡眠过程中出现快眼动(REM)睡眠时间总和;⑤醒觉指数(AI)—指每小时睡眠时间内的醒觉(持续时间≥15s)次数。采用AnalysisManager睡眠分析软件对上述参数进行分析。
3.睡眠质量评估:采用PD睡眠量表(PD,PDSS)评价患者整体睡眠质量状况，该量表含有15个与PD睡眠障碍相关的问题，主要包括夜间睡眠总体质量(PDSS-1)、失眠(PDSS-2.3)、周期性肢体运动障碍和不安腿综合征(PDSS-4.5)、夜间精神状况(PDSS-6.7)、夜尿异常(PDSS-8.9)、夜间运动症状(PDSS-10.13)、睡后精力恢复(PDSS-14)及日间嗜睡(PDSS-15)等８个睡眠方面,每个问题分值范围0~10分,０分表示症状极其严重且持续,10分表示无症状,评分越高提示受试者睡眠质量越好,采用Epworth嗜睡量表(ESS)评价患者白天嗜睡状况,该量表包括８项内容,每项分值范围0~4分,总分0~24分,评分越高提示受试者白天嗜睡情况越严重。
４.生活质量评定:采用中文版ＰＤ生活质量问卷—39(PDQ-39)评定患者生活质量情况，该量表评定内容包括日常活动、运动、情感状态、社会支持、病耻感、认知、交流等方面，评分越高表示受试者生活质量越差。
四、统计学分析
采用SPSS21.0版统计学软件包进行数据分析，所有数据经K-S正态性检验发现符合正态分布规律,计量资料以(ｘ±ｓ)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前、后组内比较采用配对样本t检验，计数资料比较采用ｘ2检验,Ｐ0.05表示差异具有统计学意义。
一、治疗前、后2组患者PSG检查结果比较
治疗前2组患者TST、SL、SE、REMS及AI组间差异均无统计学意义(Ｐ0.05)；治疗4周后发现观察组上述各项指标均较治疗前明显改善(P0.05)；而对照组仅有TST较治疗前明显改善(P0.),余各项指标较治疗前均无明显变化(P0.05)；通过进一步组间比较发现,治疗后观察组TST、SL、SE、REMS及AI均显著优于对照组,组间差异均具有统计学意义(P0.05)，具体数据见表２，
二、治疗前、后２组患者抑郁、睡眠质量及生活质量比较
治疗前２组患者HAMD、ESS、PDSS及PDQ-39评分组间差异均无统计学意义(P0.05)；治疗4周后观察组上述各项指标评分均较治疗前明显改善(P0.05)；而对照组仅有HAMD评分较治疗前明显降低(P0.05)，其它各项指标评分与治疗前差异均无统计学意义(P0.05)；通过进一步组间比较发现,治疗后观察组患者HAMD、ESS、PDSS及PDQ-39评分均显著优于对照组水平，组间差异均具有统计学意义(P0.05),具体数据见表3。
讨论
RBD是指在REM睡眠相时机体骨骼肌正常张力消失，伴反复发生梦境演绎行为的异态睡眠，可伴有REM期紧张性和/或时相性肌电活动增强，RBD是α-突触核蛋白病的标志，其中PD是最常见疾病之一；相关研究表明，早期PD患者已出现α-突触核蛋白沉积，可导致去甲肾上腺素、多巴胺及５羟色胺能等神经元发生退行性病变,造成传导通路神经细胞坏死,神经递质无法正常传递,累及丘脑-皮质唤醒系统以及脑干睡眠-觉醒调控中心,从而导致睡眠结构改变。Sixel-Doring等研究发现，与PD未合并RBD患者比较,PD合并RBD患者睡眠效率低、ＲＥＭ睡眠期比例高、周期性腿动指数高。本研究结果发现，入选PD-RBD患者经tdcs治疗４周后，能明显改善患者睡眠质量及抑郁情绪，对提高患者生活质量具有重要意义。
近年来关于采用非侵入性脑刺激技术调节大脑皮质兴奋性已有大量文献报道。tdcs是一种非侵入性大脑神经调控技术，有阳极及阴极两种电极，通过在头皮特定位点持续给予微弱(1~2ｍＡ)直流电刺激，能调节大脑皮质兴奋性。既往有多项研究探讨tdcs对睡眠障碍的影响，但结果缺乏统一性，其中一项研究涉及PD患者白天嗜睡情况,且采用tdcs刺激左侧DLPFC区,发现单侧tdcs治疗并不能显著改善PD患者白天嗜睡症状。PD患者不仅存在左侧DLPFC、运动前区、初级运动皮质区(M1)神经元缺失,右侧相应区域也同样存在神经元缺失，且脑电图研究显示机体前额叶皮质、DLPFC区与睡眠功能密切相关，因此本研究应用双侧阳极tdcs刺激PD患者左、右侧前额叶及DLPFC区。另外还有研究表明，经多次tdcs刺激后可产生累及效应，有助于进一步提高疗效，因此本研究将疗程设定为４周，以便充分观察其疗效情况。
为更客观评价tdcs临床疗效，本研究采用PSG分析PD患者RBD特点及变化，发现tdcs治疗能促使PD-RBD患者TST增加、SL缩短、SE提高、REMS增加、AI减少等，提示经tdcs治疗后患者夜间睡眠质量显著提高。目前关于tdcs调节皮质兴奋性的确切机制尚未明了，可能是基于以下方面改善PD患者睡眠效率及睡眠质量，包括:阳极tdcs刺激能瞬时、显著增强皮质兴奋性；tdcs还可通过阈下调节神经元静息膜电位、修饰Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸(NMDA受体、改变γ-氨基丁酸(GABA)活性、调控中间神经元等途径建立新的神经末梢突触、增强突触性能;另外tdcs还能影响PD患者脑局部血流量,如阳极刺激能使脑血流量增加17.1%,从而改善脑功能。
PD-RBD患者睡眠结构紊乱、浅睡眠及觉醒次数增多,致使其睡眠结构呈片断化，睡眠效率降低，总睡眠时间减少，进而导致日间过度嗜睡。本研究结果显示，tdcs治疗还可改善PD患者日间嗜睡症状,可能与改善其夜间睡眠质量有关。PD患者睡眠障碍与抑郁具有密切相关性,本研究结果显示，tdcs还能显著改善PD-RBD患者抑郁情绪及生活质量，与相关文献报道结果基本一致；另外本研究对照组患者经tdcs假刺激治疗后其TST及抑郁情绪也明显改善,提示PD患者生活质量下降为生物学及社会心理学等因素共同作用的结果。
在安全性方面，本研究使用的tdcs设备可实时监测皮肤阻抗情况，若阻抗值高于设定水平则自动切断输出电流，可避免过高的电流密度，从而起到保护作用；另外tdcs治疗时通过微弱电流阈下调节皮质浅部神经元静息电位，不会诱导神经元动作电位产生，因此不会增加癫痫发作风险，其安全性较高。本研究仅有1例患者诉治疗时电极部位有轻度刺痛感，但能耐受，余患者均未出现明显不适。
综上所述，本研究结果表明,tdcs能明显改善PD-RBD患者睡眠质量及抑郁情绪，提高其生活质量，而且该疗法还具有非侵入性、安全有效、易操作、患者依从性好等优点，值得在PD睡眠障碍患者中推广、应用。需要指出的是，本研究不足之处包括样本量偏小、疗效随访时间较短，且tdcs空间分辨率较低、无法进行精确定位等，故结果可能存在一定偏差，还需后续研究进一步完善。
END
参考文献：略
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