药学监护实例播散性念珠菌病合并真菌性
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前言
念珠菌性眼内炎可以是由眼部手术和眼外伤所致的外源性感染，但更多见于念珠菌通过血液循环进入眼内的内源性感染。通常亚急性起病，发生于念珠菌血症后数天至数周，最初表现为脉络膜炎或脉络膜视网膜炎，然后再突破视网膜进入玻璃体形成眼内炎。初为轻微的眼痛或飞蚊症，如不处理可发生视力减退，甚至视力丧失[1]。近期，我院临床医生联合临床药师成功救治了一例播散性念珠菌病合并真菌性眼内炎患者，现将其总结如下，以期为临床治疗提供参考。
病例资料
患者老年男性，因“播散性念珠菌病合并双眼真菌性眼内炎”入院。
患者3月前因右肾结石，行经尿道右侧输尿管支架置入术。50余天前无明显诱因出现发热，医院诊断为“肾结石、泌尿系感染、肾功能衰竭”，给予抗感染、血液透析等治疗，仍反复发热。
40医院，血培养检出白色念珠菌（对氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌药物均敏感），诊断为“播散性念珠菌病、双眼真菌性眼内炎、双眼视力下降、泌尿系感染、急性肾损伤、肾结石”，给予比阿培南、氟康唑，眼内注射伏立康唑，并于30天前在局麻下行经尿道右侧输尿管支架更换术+左侧输尿管支架管置入术。经治疗，体温及炎症指标下降，但双眼真菌性眼内炎无好转，为进一步治疗，转入我院。
既往史：15年2型糖尿病病史，皮下注射胰岛素控制血糖治疗，血糖控制可。
辅助检查
血常规：WBC3.58×/L，RBC3.37×/L，Hbg/L，其余均正常。
CRP23.6mg/L，ESRmm/h，G试验＞pg/mL，GM试验＜0.25μg/L。
肝肾功：正常。
入院诊断
1、播散性念珠菌病
2、双眼真菌性眼内炎
3、泌尿系感染
4、急性肾损伤
5、肾结石
6、输尿管双J管植入术术后
7、2型糖尿病
8、双眼视力下降。
入院后，经验性给予卡泊芬净（首剂70mg随后50mgivgttqd）抗感染，门冬胰岛素联合甘精胰岛素控制血糖。患者病情较重，临床医生对于卡泊芬净的使用信心不足，因此于患者入院第3天联系临床药师会诊。
问题1播散性念珠菌病合并双眼真菌性眼内炎
氟康唑疗效不佳时选用卡泊芬净是否合适？
念珠菌是导致真菌性眼内炎的一种常见致病菌[2]，该患者的真菌性眼内炎极有可能是白色念珠菌血流感染播散至眼部造成的，宜选用蛋白结合率低，眼内通透性好，能达到有效治疗浓度的抗真菌药物。
全身用药时，氟康唑眼内浓度为血清浓度的70%～80%，伏立康唑眼内浓度约为血清浓度的48%～54%，而卡泊芬净眼内通透性差，全身给药难以在玻璃体腔达到有效治疗浓度[3]。因此，基于抗真菌药物在眼组织中的分布特点，国内外指南[4,5]均不推荐卡泊芬净治疗真菌性眼内炎。
既然卡泊芬净不合适，如何调整抗感染方案呢？
美国IDSA念珠菌病指南[4]推荐，针对氟康唑/伏立康唑敏感株，可给予①氟康唑首日mg（12mg/kg），继以每日～mg（6～12mg/kg）或②伏立康唑首日每次mg（6mg/kg）每日2次静脉滴注，继以每次mg（4mg/kg）每日2次，静脉滴注或口服（强推荐；证据级别低）。
该患者血培养检出白色念珠菌，对氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌药物均敏感，前期已足量应用氟康唑治疗真菌性眼内炎，但效果欠佳，依据上述指南推荐意见，临床药师建议将卡泊芬净调整为伏立康唑（首日0.4gq12hivgtt，随后0.3gq12hivgtt维持治疗）。
问题2如何根据肝功能和血药浓度监测情况
调整伏立康唑剂量？
伏立康唑存在较大的个体内和个体间变异，个体化用药必要性已为业界共识。
《中国伏立康唑个体化用药指南》[6]推荐伏立康唑目标血药谷浓度的下限为0.5mg/L（强推荐，中等质量证据），上限为5mg/L（强推荐，中等质量证据），伏立康唑血药谷浓度在0.5mg/L以上的患者拥有更高的感染治疗有效率（RR=0.49，95%CI：0.29～0.81，中等质量证据）。
该患者应用注射用伏立康唑第4天测谷浓度为7.16mg/L。据报道[7]，伏立康唑血药谷浓度在5mg/L以上的亚洲患者拥有更高的肝毒性发生率（RR：0.34，95%CI：0.13～0.87，中等质量证据）。结合患者检验指标，考虑患者肝功能损害与伏立康唑有关。
《中国伏立康唑个体化用药指南》[6]建议，伏立康唑减量的指征包括：ALT或AST超过3倍上限，ALP或GGT超过2.5倍上限，总胆红素超过1.5倍上限等；如伏立康唑稳态血药谷浓度高于目标浓度上限且低于10mg/L，未发生2级或2级以上不良事件，则建议伏立康唑维持剂量减量20%，后根据血药浓度进行调整。
结合该患者肝功能情况，临床药师建议伏立康唑减量至0.2gq12hivgtt维持治疗，同时加用保肝药物复方甘草酸苷mgqdivgtt，医师采纳建议。
应用注射用伏立康唑第14天，复测血药谷浓度为2.08mg/L，部分检验指标见表1，G试验.37pg/mL，患者双眼视力较前明显好转，临床药师考虑抗真菌治疗有效，建议真菌治疗方案调整为伏立康唑片0.2gq12hpo序贯治疗，医师采纳建议。
序贯口服伏立康唑第14天，复测伏立康唑血药浓度为1.38mg/L，部分检验指标见表1，G试验57.47pg/mL，患者视物模糊症状减轻，视力好转，在全麻下行经尿道双侧输尿管内支架取出术后给予出院。嘱患者出院后继续口服伏立康唑片，两周后来院复查。
表1使用伏立康唑期间部分检验指标
治疗体会
播散性念珠菌病合并双眼真菌性眼内炎，需要及时、足量、足疗程给予抗真菌药物。
在临床药师会诊和患者治疗监护过程中，应该从以下方面综合考虑与评估：
1)结合患者真菌感染部位，按照指南选择眼组织穿透率较高的抗真菌药物；
2)伏立康唑治疗过程中，在血药浓度监测指导下进行个体化用药，提高患者治疗效果，减少血药浓度过高造成的不良反应；
3)在抗真菌治疗期间，及时评估治疗效果（视力评估、G试验），完善眼科检查，及时优化抗真菌治疗方案。
参考文献：
[1]JohnRCAhmedBS.FungalEndophthalmitis[J].TheNewEnglandjournalofmedicine,,(19):e48.
[2]MarleneLD.BacterialandFungalEndophthalmitis[J].Clinicalmicrobiologyreviews,,30(3):-.
[3]林晓峰,袁敏而.重视真菌性眼内炎诊疗规范性[J].中华实验眼科杂,,37(5):-.
[4]PappasPG,KauffmanCA,AndesDR,etal.ClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofCandidiasis:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,,62:e1.
[5]中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组.中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识[J].中华内科杂志,,59(1):5-17.
[6]KenC,XianglinZ,XiaoyanK,etal.IndividualizedMedicationofVoriconazole:APracticeGuidelineoftheDivisionofTherapeuticDrugMonitoring,ChinesePharmacologicalSociety[J].Therapeuticdrugmonitoring,,40(6):-.
[7]JinH,WangT,FalcioneBA,etal.Troughconcentrationofvoriconazoleanditsrelationshipwithefficacyandsafety:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAntimicrobChemother,,71:–.
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作者简介王医院药剂科抗感染专业临床药师END
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