家族性自身免疫性疾病的ldquo凶手
许久不见，甚是想念，大家新年过的如何？小编先在这里给大家拜个晚年啦~
今年的新年想必是一个不平凡的新年。年关将近，一场疫情突袭武汉，弥散全国，谁能想到口罩一跃超过猪肉，竟成了今年最畅销的“年货”。在这紧要关头，全国人民齐心协力，共同抗击肺炎疫情，新年虽少了些往年的欢声笑语，却也将大家紧紧地团结在了一起。引起今年疫情爆发的病原体是一种新型冠状病毒（-nCoV），从目前的报告来看，死亡及危重病例大多集中于老年人及有较多既往病史的人，而这些人群大多具有一个共同的特征，即免疫力较差。人体的免疫系统起着免疫监视、防御、调控的作用，是人体抵抗各类病原体，如病毒、细菌、真菌等的最为重要的一道防线。勤洗手，多运动，带口罩，合理膳食，从而提高免疫力，是抗击疫情的有效手段。
免疫系统的重要性不言而喻，但是过度免疫也会引起自身免疫性疾病发生。近日，医院风湿免疫科王育凯博士与汕头大学医学院病理教研室张国红教授合作，于国际风湿病学顶级期刊“AnnalsoftheRheumaticDiseases（IF=14.）”发表题为《Germlinegeneticpatternsunderlyingacrossfamilialrheumatoidarthritis,systemiclupuserythematosusandprimarySj?gren’ssyndromehighlightTcell-initiatedautoimmunity》[1]研究性论文，揭示了自身免疫性疾病的家族遗传机理。该研究以家族性系统性红斑狼疮、原发干燥综合征、类风湿关节炎为突破口，利用外显子测序技术，发现了T细胞受体通路（TCR）上的罕见的功能性基因变异。该研究为进一步解析系统性红斑狼疮、原发干燥综合征、类风湿关节炎这三种自身免疫性疾病共有的发病分子基础提供了遗传学证据。诺禾致源凭借高通量测序平台与专业的生物信息学分析，为该项研究成果的发表提供了有力支持。
系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）、原发性干燥综合征（primarysj?gren’ssyndrome,pSS）和类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis,RA）是三种自身免疫性疾病（autoimmunediseases,ADs），具有明显的家族聚集性。这三种疾病在流行病学特征、临床表现和血清学特征等方面具有许多相似性，并且常常在同一患者中同时发生，这表明造成这些ADs发生的诱因可能为相同的胚系突变。在之前的GWAS研究中，发现可能导致这些ADs发生的共有突变基因为HLA、IRF5、STAT4和TNFAIP3[2,3]。然而，引发家族性ADs的罕见变异尚未探明。
作者选取了31个家系作为研究对象，其中9个为pSS患者家系、11个为SLE患者家系、6个为RA患者家系，5个为混合型ADs患者家系。利用全外显子测序，发现致病性突变与不同的疾病表型在家系中发生共分离。在各家系患者中，共存在1至50个共有突变，涵盖了先前研究中所报道的与自身免疫相关的CFHR4、RPP21、IL12A、ARL14基因等，共计39个基因（表1和图1A）。GO分析显示，调节T细胞活化功能与疾病发生显著相关（p=4.06×10-7，图1B，D），提示T细胞可能通过不同的基因或途径参与AD的遗传过程。
图1A免疫相关基因的功能分类；图1BGO分析结果；图1DMetascape分析揭示T细胞活化属于中心点
对候选的39个基因进行KEGG分析，结果显示与T细胞受体（TCR）信号通路相关的基因发生了显著的聚集（p=1.73×10-6）（图1C），包括PTPRC（CD45）、ITK、TEC、LAT、LCK、PAK2和NFAT5。通过手动筛选，作者还发现了THEMIS、PLCL1、PRKD1、DGKD、TESPA1等未被纳入KEGG数据库的TCR通路相关基因（图1E）。
图1CKEGG分析显示TCR通路较为显著；图1ETCR通路基因的遗传变异
经过筛选所得到的这些基因，大部分都只在各家系中出现了一次。但CD36、PTPRC、RIPK1、VWA8和TRIM16这五个与免疫相关的基因，在不止一个家系中发生了共分离，表明了pSS、RA和SLE这三种自身免疫性疾病存在着普遍的遗传变异模式（图1C和表1）。其中，CD36基因突变存在于RA和pSS家系，VWA8基因突变在两个较大的pSS和SLE家系中共有；而TCR通路中CD45基因发生的突变在pSS、RA和混合型ADs家系中共同存在；TRIM16反复发生的stop-gain突变（p.S48X）则在不止一个pSS家系中出现。此外，作者还在一个大家系中发现了一个同时与SLE、RA和pSS表型共分离的DUS2基因突变（p.RC）（图2）。DUS2蛋白与干扰素诱导的蛋白激酶能够共同参与调节抗病毒免疫的过程，而TRIM16和DUS2基因的存在则证明了过度的抗病毒免疫可能是导致家族性ADs发生的原因。
表1TCR信号通路中与免疫相关的候选基因列表
图2家系共分离模式图与Sanger验证结果。其中正方形代表男性，圆形代表女性，黄色代表pSS患者，蓝色代表RA患者，红色代表SLE患者，灰色代表Graves’Disease患者，斜线代表该样本已死亡
该研究发现了家族性RA、SLE和pSS患者的常见遗传模式，同时发现了SLE、pSS和RA在各家系中的异质性，这些结果为了解ADs的发病机制提供了帮助，也为这三种ADs的治疗提供全新的分子靶点。
诺禾致源疾病研究部
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